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Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin (Central Nervous System depressant and anaesthesia of Laboratory rodents)
Molina Lpez, Ana Mara; Moyano Salvago, Mara del Rosario; Pea Ojeda, Francisco Javier; Lora Bentez, Antonio Jess; Moreno Barrientos, Sergio; Serrano Caballero, Juan Manuel. Dpto. Farmacologa, Toxicologa, y Medicina legal y forense. Facultad de Veterinaria. Universidad de Crdoba (Espaa). e-mail: ft2moloa@uco.es

RECVET: 2008, Vol. III, N 9

Recibido 08.04.2008 / Referencia provisional J012_RECVET / Revisado: 07.07.2008 / Referencia definitiva 090903_RECVET / Aceptado 25.07.2008 / Publicado: 01.09.09 Este artculo est disponible en http://www.veterinaria.org/revistas/recvet/n090908.html concretamente http://www.veterinaria.org/revistas/recvet/n090908/090903.pdf Revista Electrnica de Clnica Veterinaria RECVET est editada por Veterinaria Organizacin Se autoriza la difusin y reenvo siempre que enlace con Veterinaria.org http://www.veterinaria.org y con RECVET-http://www.veterinaria.org/revistas/recvet

Resumen Los animales de laboratorio desempean un papel fundamental en la investigacin, siendo los roedores los que se utilizan en una mayor proporcin, destacando entre stos el ratn (Mus musculus). Los avances conseguidos, gracias al uso de animales de laboratorio, son mltiples, tanto para medicina humana como veterinaria. Hoy da es fundamental garantizar el bienestar de estas especies y evitarles el dolor y el sufrimiento innecesario en los protocolos de experimentacin por lo que es muy frecuente el uso de anestsicos que permitan una accin indolora en esos procedimientos experimentales. Hemos realizado una revisin bibliogrfica sobre las caractersticas de estos roedores de laboratorio, las vas de administracin de anestsicos y algunos reflejos y funciones fisiolgicas que permitan el control de los efectos en este tipo de animales. Asimismo hemos revisado el uso de ketamina, generalmente asociada a depresores del SNC como: neurolpticos fenotiaznicos (acepromazina), benzodiazepinas (diazepam, midazolam) y 2-agonistas adrenrgicos (xilazina y medetomidina). Hemos profundizado en la descripcin de las caractersticas especficas de cada uno, en su farmacocintica y en la accin farmacolgica de estos medicamentos de uso veterinario.

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Palabras clave: acepromazina | anestesia | diazepam | ketamina | medetomidina | midazolam | xilazina

Abstract The laboratory animals, with special mention to rodents, play a key role in the investigation, in which the mouse (Mus musculus) is one of the more important. The progress achieved through the use of laboratory animals, are manifold, both for human and veterinary medicine. Nowadays, it is vital to ensure the welfare of these species and to avoid the unnecessary pain and suffering, so in these cases, it is very frequent the use of anaesthetics allow for a painless action in these experimental procedures. We have conducted a review of the literature on the characteristics of these laboratory rodents, administration routes of anaesthetics and some reflexes and physiological functions for monitoring effects in these animals. We have reviewed the use of ketamine, usually associated with different central nervous system depressors such as: fenotiazinic neuroleptics (acepromazine), benzodiazepines (diazepam, midazolam) and 2-adrenergic agonists (xylazin and medetomidine). We have deepened in the description of the specific characteristics of each, in its pharmacokinetics and the pharmacological action of these drugs for veterinary use. Keywords: acepromazine | anaesthesia | diazepam | ketamine | medetomidine | midazolam | xylazin

1. Introduccin La investigacin con animales ha contribuido ampliamente a la solucin de problemas mdicos como la ciruga cardiaca o el transplante de rganos por citar algunos de los ms importantes. En la actualidad el animal de laboratorio goza de autntica prioridad en el campo de la experimentacin (Pereira y Gonzlez, 2002), siendo las especies de roedores uno de los grupos ms importantes de este conjunto (Havenaar y col., 1999; Salvador, 2001). La finalidad comn de cualquier estudio experimental, es la necesidad de conseguir los objetivos cientficos de forma adecuada. Si se considera necesario el uso de animales de experimentacin, la seleccin de la especie o cepa del animal, se constituye en un factor fundamental en el que habr que tener en cuenta diversos aspectos del que no puede faltar el del mantenimiento del mayor grado posible de bienestar animal. De igual forma, tambin debe evitarse en la medida de lo posible someter a situaciones de estrs al animal, ya que ello puede provocar alteraciones en los resultados del trabajo. Los principales puntos que hay que considerar son: indicaciones o contraindicaciones de uso de alguna especie para alcanzar el objetivo fundamental de la experiencia, facilidad o dificultad de manejo del animal en cuestin y la necesidad de un alojamiento adecuado regulado por la legislacin vigente (RD 1201/2005) donde se garantice el bienestar de los mismos. Tambin en ocasiones puede ser necesaria la eleccin de animales de un determinado sexo,
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machos o hembras, donde debe cuestionarse adems su justificacin cientfica y econmica (Zambrick, 2004). Los roedores que se emplean en experimentacin son pequeos mamferos entre los que se encuentran el cobaya, conejo, gerbo, hamster, rata y ratn, y de todos ellos se encuentran datos tabulados (Flecknell, 2003) que recogen sus caractersticas biolgicas. No obstante, las dos ltimas especies sealadas, rata y ratn, son sin lugar a dudas las que con ms frecuencia se emplean. Debido a ello, hemos elaborado la tabla 1, basada en los datos que aportan Boyd (1998) y Flecknell (2003), en la que se recogen los principales datos biolgicos del ratn y tambin los de la rata a modo comparativo. TABLA 1.- Datos biolgicos principales de ratn (y rata). Datos fisiolgicos (unidades) Peso corporal adulto (g) Frecuencia respiratoria (rpm) Volumen tidal (mL) Frecuencia cardaca (ppm) Volumen sanguneo (mL) Valor hematocrito (%) n de Eritrocitos (106/mm3) Hemoglobina (g/dL) n de Leucocitos (103/mm3) n de Linfocitos (103/mm3) n de Neutrfilos (103/mm3) Protenas totales (g/dL) Glucosa sangunea (mM/L) Temperatura rectal (C) Ingestin de agua (mL) Esperanza de vida (aos) Ratn 25 - 40 80 - 200 0,15 350 - 600 2,5 36 - 49 9,3 11,1 13,6 9,8 2,3 3,5 - 7,2 3,5 - 9 37,5 4-6 2-3 (Rata) (300 500) (70 115) (1,5 - 1,8) (250 350) (30) (38 50) (8,5) (14,2) (9,8) (7,3) (2,5) (5,6 7,6) (3 8) (38) (30 50) (3 4)

La administracin de anestsicos (y por extensin otros frmacos) en el ratn se puede realizar por diferentes vas, intraperitoneal (IP), intramuscular (IM) o subcutnea (SC), siendo la va IP la de uso ms frecuente (Flecknell 2003). La
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administracin por va intravenosa (IV) no es usual debido a la dificultad que encontramos de acceso a las distintas venas, aunque a veces se emplea administrando en las venas dorsales de la cola. La va oral (PO), tampoco es usual en la anestesia de ratones debido, entre otros factores, a que la fase de induccin sera probablemente larga. En los ratones la va IP es preferible a la IM o SC porque la absorcin suele ser ms rpida y a veces el volumen que hay que administrar es elevado (Gomez-Villamandos y Ruiz, 2001). No obstante, Flecknell (2003) seala que, el volumen de administracin apropiado es de 0,1 mL / 10 g de peso vivo (p.v.), lo que supone entre 0,2 a 0,4 mL en total. Este problema se presenta con otros frmacos de modo que siempre deben considerarse las consecuencias negativas de un exceso de administracin de fluidos (Makoto, 2000; Henke y col., 2005). Tambin un factor importante que limita la eleccin de la va de administracin es el carcter irritante que pueda tener el anestsico (Henke y col., 2005). Cuando se utilizan las vas IP, IM o SC se muestran con ms facilidad las diferencias individuales en la respuesta anestsica (Flecknell, 2003). Otros factores que tambin influyen (Zambricki, 2004), adems de la variabilidad individual son la especie, la cepa, la edad y el sexo (Beynen y col., 1999; Zambricki, 2004). Las dosis de anestsico empleadas por estas vas parenterales distintas de la IV son generalmente superiores, sobre todo en el caso de la va IP ya que el efecto de primer paso hace que la biodisponibilidad sea ms baja. Este aumento de las dosis por estas vas permite alcanzar unas concentraciones efectivas en la sangre y compensar la menor biodisponibilidad y el retraso que supone su absorcin desde el punto de inoculacin. Tambin se retrasa la recuperacin del animal prolongando el periodo de anestesia quirrgica. En la prctica, las dosis de anestsicos recomendadas en los textos solamente sirven como estimacin terica, y el investigador ha de determinar cual es la dosis ptima en los animales utilizados teniendo en cuenta su experiencia personal (Makoto, 2000; lvarez y Tendillo, 2001). La inyeccin intraperitoneal es menos dolorosa que otras vas de administracin (Flecknell, 2003) y se utiliza en pequeos animales para administrar volmenes relativamente grandes de sustancias solubles, tales como anestsicos, cuando es necesario que se absorban rpidamente y cuando la va oral o la intravenosa no son las apropiadas (Cruz, 1995). La tcnica no se recomienda para animales mayores que los roedores ni para hembras preadas, puesto que la aguja puede penetrar el tero grvido. En la cavidad peritoneal se pueden producir reacciones manifiestas entre las que se pueden incluir dolor (Arras y col., 2001) o formacin de tejido fibroso y adherencias. Adems, muchos disolventes no acuosos pueden producir inflamacin de los bordes de los lbulos hepticos (Corning, 1992). 2.- Anestesia general La anestesia general la podemos definir como un estado de inconsciencia controlada y reversible alcanzada como consecuencia del uso de sustancias qumicas y que se caracteriza por la ausencia de percepcin dolorosa, memoria, respuesta motora a los estmulos y reflejos (McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003). Estas sustancias son depresoras del SNC y, en funcin de la dosis, son capaces de llegar a deprimir suficientemente los centros bulbares, vasomotor y respiratorio, y con ello la muerte del animal.
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Con el objeto de cuantificar la intensidad de la depresin del sistema nervioso central Gedel (1920, 1927), introdujo 4 etapas de menor a mayor profundidad de depresin del SNC. I. Etapa de induccin o analgesia. II. Etapa de excitacin o delirio. III Etapa de anestesia quirrgica. IV Etapa de parlisis bulbar. En la etapa de anestesia quirrgica (etapa III) se han descrito 3 4 planos diferentes para caracterizar mejor el nivel de profundidad de depresin del SNC, desde anestesia ligera o superficial en el plano I hasta anestesia profunda en el plano III o incluso coma en el plano IV. (Pereira y Gonzlez, 2002; McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003). Para describir las etapas y los planos de la anestesia general Gedel se vali de las modificaciones que se presentan en parmetros fisiolgicos y en determinados reflejos tras la aplicacin del ter etlico por va inhalatoria (Bertens y col., 1999; Pereira y Gonzlez, 2002). Hoy en da se realiza una anestesia equilibrada (McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003) en la que se hacen poco aparentes algunas de las etapas de Gedel y que es una combinacin de varios frmacos que se potencian entre s y reducen sus efectos nocivos (Bertens y col., 1999). Un trmino importante a definir en la anestesia es la hipnosis; que se caracteriza por la carencia de movimientos espontneos o la ausencia de respuestas a estmulos externos durante varios minutos (lvarez y Tendillo, 2001). Sin embargo, la hipnosis sola no es adecuada por lo que hay que recurrir a producir una analgesia apropiada cuando se realizan procedimientos dolorosos (lvarez y Tendillo, 2001; Pereira y Gonzlez, 2002). La valoracin del reflejo pedal de retirada, provocado por la comprensin de la zona plantar de una extremidad entre los dedos ndice y pulgar (Flecknell 2003; McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003), en los ratones nos permite ver el grado de analgesia, lo que junto con la evaluacin y el control de las funciones fisiolgicas nos permite reconocer un funcionamiento correcto de la anestesia (Gmez-Villamandos y Ruiz, 2001). As, la mayora de los reflejos deben estar ausentes con un nivel de analgesia adecuado si se ha realizado la anestesia correcta en el ratn (Flecknell, 2003). Otros datos importantes que permiten controlar el estado anestsico y su evolucin son los posibles cambios que de forma brusca se den en la frecuencia cardiaca, en la tasa de saturacin de oxigeno y en la frecuencia respiratoria (Flecknell, 2003). La frecuencia cardaca, la oxigenacin y la frecuencia respiratoria se pueden evaluar de diversas formas (Flecknell, 2003). Algunos de estos parmetros pueden obtenerse por mtodos sencillos e incruentos como son el empleo de pulsioxmetros, respirmetros, etc.

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Figura 1. Pulsoxmetro, 2000T veterinary transflectance sensor

La temperatura es otro de los factores principales que vara durante la anestesia. La depresin del centro termorregulador hipotalmico durante la anestesia va a producir una disminucin de la temperatura corporal (lvarez y Tendillo, 2001; GmezVillamandos y Ruiz, 2001). Debido a que el ritmo de prdida de calor depende de la razn entre la superficie corporal y la masa corporal podemos decir que cuanto menor sea el tamao del animal mayor ser proporcionalmente la prdida de calor. La media de temperatura del laboratorio o lugar de trabajo suele ser de 21-25 grados, por lo que un animal tan pequeo como un ratn anestesiado puede perder entre 5 y 9 grados en una hora. Para evitar este problema encontramos sistemas como el de embalaje tipo burbuja, o sistemas productores de calor (lvarez y Tendillo, 2001). Esta situacin tambin se debe tener en cuenta durante la fase de recuperacin (Flecknell, 2003) ya que la perdida de calor en los animales pequeos aumenta el riesgo de hipotermia. 3. Anestesia con Ketamina. Qumicamente, la ketamina es la 2-(o-clorofenil)-2-(metilamina)-ciclohexanona (Branson, 2003), y es el prototipo de frmaco del grupo de las ciclohexilaminas, o anestsicos disociativos. La ketamina, sintetizada por Steven en 1963, no es el nico representante de este grupo, ya que con anterioridad se utiliz la fenciclidina, hoy retirada del mercado y de uso prohibido, y ms recientemente la tiletamina que se comercializa asociada al zolazepam. La ketamina es un anestsico general de uso muy generalizado en la prctica clnica veterinaria. Asimismo este frmaco es de gran utilidad en el manejo y contencin de especies de laboratorio y en la captura y transporte de animales salvajes (Gonzlez y Pereira, 2002). Los anlogos de este grupo se han estudiado ampliamente y su caracterstica ms notoria es la produccin de un estado nico de anestesia caracterizado por Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 6
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disociacin y desconexin del paciente con su entorno. Sin embargo, estos compuestos tienen una marcada tendencia a inducir agitacin y alucinaciones durante el periodo de recuperacin anestsica (Plumb, 2005). En 1965, Domino y colaboradores, aplicaron ketamina por primera vez a seres humanos. Se trataba de 20 presidiarios que se ofrecieron como voluntarios. Ellos propusieron acuar el trmino de anestesia disociativa para definir el estado mental peculiar que produca el frmaco (Domino y col., 1965). Ya, durante el primer ensayo, se hizo evidente la accin estimulante cardiovascular y la muy ligera depresin respiratoria que produca la ketamina durante el periodo anestsico y se sealaron los inconvenientes de usar el medicamento como nico agente anestsico, pero se supuso que dichos efectos podan suprimirse con la premedicacin (lvarez y Tendillo, 2001). La ketamina cuando se usa sola tiene un efecto muy limitado en ratones y en otras especies, incluso a dosis elevadas (Flecknell, 2003) y no se suele alcanzar una profundidad adecuada (Hawk y Leary, 1999) pero se considera un anestsico de extraordinaria seguridad y eficacia combinado con otras sustancia depresoras del SNC. Su falta de accin depresora en los sistemas cardio-respiratorios no tiene igual en ningn otro anestsico general existente (Branson, 2003). Se posee una extensa experiencia clnica con la ketamina, pero a pesar de ello, las investigaciones que la incluyen en la actualidad son muy numerosas, as como sus efectos analgsicos a dosis subanestsicas (Alvarez y Tendillo, 2001). Farmacocintica: La ketamina se distribuye siguiendo modelos compartimentales abiertos. Inicialmente se diluye en el torrente sanguneo, a continuacin disminuye con rapidez la concentracin plasmtica, debido a la distribucin y captacin rpida de los tejidos, especialmente el cerebro. Por ltimo, hay una fase de eliminacin (Hirota y Lambert, 1996; Reich y col., 1989). En el hgado se producen dos metabolitos: norketamina y norhidroketamina. El primero, aparece en el plasma en el transcurso de 2-4 minutos, lo que indica un metabolismo rpido (Plumb, 2005). Adems, este metabolito se acumula en el cerebro y persiste por un tiempo prolongado, lo que podra explicar algunas de las acciones tardas en el sistema nervioso central (Papich, 2007). En una segunda fase los metabolitos se conjugan y se excretan por la orina preferentemente, aunque, la disminucin de la funcin renal no prolonga el efecto del frmaco (Reich y col., 1989). A la norketamina se le atribuye una actividad hasta del 33 % frente al compuesto original, mientras que a la norhidroketamina slo del 1 % (Hirota y Tendillo, 1996). Accin farmacolgica: Los efectos de la ketamina sobre el SNC son nicos. Se comporta como antagonista no-competitivo del glutamato, neurotransmisor estimulante del sistema nervioso (Branson, 2003), sobre los receptores ionotropos NMDA. Tambin parece que bloquea el transporte neuronal de neurotransmisores amnicos como serotonina, dopamina y norepinefrina (Gonzlez y Pereira, 2002). Algunas reas del cerebro, como los sistemas bulbar y lmbico se estimulan, mientras que otras, como el tlamo, se deprimen. La ketamina induce amnesia y anestesia por disrupcin funcional (disociacin) del SNC induciendo una prdida de conciencia que es similar al estado catatnico (Domino y col., 1965; Reich y col., Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 7
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1989). Produce analgesia que est mediada por su interaccin con receptores opiceos. Induce los planos I y II de anestesia pero no alcanza el plano III (Branson, 2003; Plumb, 2005). El flujo sanguneo cerebral aumenta notablemente, hasta en un 60 a 80 %, probablemente por el incremento de la vasodilatacin cerebral y disminucin de la resistencia cerebro-vascular, pero se normaliza en unos 20-30 minutos (Plumb, 2005). Tambin se incrementa el consumo de oxgeno por el cerebro y la presin del lquido cfalo-raqudeo en pacientes sin afeccin intracraneal (Domino y col., 1965; Plumb, 2005). La ketamina, a diferencia de otros anestsicos inyectables, es capaz de estimular el sistema cardiovascular (Domino y col., 1965; Reich y col., 1989). Numerosas investigaciones han sealado incrementos en la frecuencia cardiaca, presin arterial sistmica, resistencia vascular sistmica, presin arterial pulmonar y resistencia vascular pulmonar (Hirota y Lambert, 1996; Gonzlez y Pereira, 2002). Tambin, a diferencia de otros anestsicos, mantienen reflejos como la deglucin pero producen un grado variable de rigidez muscular, que puede contrarrestarse si se combinan con tranquilizantes. Otro efecto caracterstico de estos frmacos es que inducen la produccin de secreciones (Makoto, 2000). En ratn y otros animales de laboratorio, es muy frecuente el uso de combinaciones de ketamina con acepromazina, atropina, diazepam, medetomidina midazolam o xilazina (Flecknell, 2003). Las vas de administracin y sobre todo las dosis recomendadas por diferentes autores en el ratn varan ampliamente, as, se encuentran valores de 44 mg/kg p.v. por va IM para producir sedacin (Weisbroth y Fundesn, 1972); de 50 mg/kg p.v. por va IV (Hughes, 1981); de 100 a 200 mg/kg p.v. por va IP (Hughes, 1981); de 200 mg/kg p.v. por va IM para producir inmovilizacin (Flecknell, 1987) o de 50 a 100 mg /kg p.v. por va IM o IP 50 mg/kg p.v. por va IV (Burke, 1999). Cabe destacar aqu que las dosis de ketamina, en relacin al peso corporal, son muy elevadas en comparacin con las otras especies de mamferos pudiendo ser incluso de 100 veces superiores a las de las grandes especies o ms. La combinacin de frmacos tranquilizantes no slo disminuye los efectos adversos de la ketamina sino que permiten reducir la dosis empleada y proporcionar una analgesia adecuada (Makoto, 2000). 4. Tranquilizantes asociados a la ketamina: La mayora de los autores confirman que la ketamina no se emplea sola sino asociada a diferentes tranquilizantes (Hawk y Leary, 1999; Branson, 2003; Flecknell, 2003; Plumb, 2005; Tennant, 2007). 4.1. Neurolpticos fenotiaznicos. Este grupo farmacolgico recibe denominaciones diferentes como las de antipsicticos y tranquilizantes mayores. Se caracterizan porque deprimen el tronco cerebral e interrumpen las conexiones entre el crtex y otros niveles inferiores en el SNC. Acepromazina: La acepromazina es el principal de los derivados fenotiaznicos usados en veterinaria. Qumicamente es la 2-acetil-10-(3-dimetilaminopropil) Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 8
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fenotiazina (Gross, 2003). La estructura de su cadena lateral es parecida a las de dopamina, noradrenalina y serotonina, y tambin en parte a las de acetilcolina y de histamina. Desde el punto de vista farmacocintico, su accin comienza de forma lenta, se une mucho a las protenas plasmticas llegando incluso a superar el 99% (Gross 2003, Plumb, 2005) y metabolizndose sobre todo por hidroxilacin aromtica. Su mecanismo de accin principal es el de ser antagonistas competitivos del receptor dopaminrgico y tambin se indica que pueden inhibir la liberacin de dopamina e incluso incrementar su intercambio (turnover). No obstante, tambin manifiestan acciones antagonistas sobre receptores -adrenrgicos, serotoninrgicos, muscarnicos y H1-histamnicos, por lo que sus efectos farmacolgicos son complejos. Deprime la formacin reticular ascendente y produce una inhibicin hipotalmica de la temperatura corporal, de la tasa metablica basal, del balance hormonal y de la alerta. Es un tranquilizante potente (Plumb, 2005), que posee adems otras acciones, entre las que destacan su actividad antihistamnica y anticolinrgica que se manifiestan con xerostoma e inhibicin de la motilidad digestiva (antiespasmdica). Es hipotensor por su accin antagonista -adrenrgica. Este efecto vasodilatador junto con la inhibicin del centro termorregulador hace que se pierda temperatura incluso por debajo de la normal y puede causar hipotermias. Protege contra las fibrilaciones ventriculares de algunos anestsicos y catecolaminas (Gmez-Villamandos y Ruiz, 2001), reduce el valor del hematocrito, e incrementa el tono muscular. Apenas deprime el centro respiratorio y potencia a otros depresores del sistema nervioso. En otras especies, sobre todo en carnvoros, es un excelente antiemtico usado para prevenir la cinetosis, lo que no es necesario en roedores dado que en ellos no se produce el vmito. Afortunadamente es bastante seguro con un buen margen de seguridad teraputica a pesar de que no cuenta con un antagonista especfico. Como se ha sealado no va a producir relajacin muscular y no es analgsico (lvarez y Tendillo, 2001; Gmez-Villamandos y Ruiz, 2003). El inicio de la accin es largo (30-60 minutos) y tambin su eliminacin por lo que permanece en el sistema mucho tiempo. La eliminacin lenta se observa ms intensamente en los animales de mayor de edad. Puede provocar bradicardia, hipotermia e incapacidad para regular la temperatura corporal (Gonzlez y Pereira, 2002). Disminuye la sensibilidad del CO2 aumentando el riesgo de producir apneas, adems de descender el umbral epileptiforme, motivo por el cual antes de prescribir un derivado fenotiaznico, se debera estudiar el historial del animal, porque podra favorecer la presentacin de convulsiones (Gonzlez y Pereira, 2002). Asociada a 100 mg/kg p.v. de ketamina en la misma jeringa se suele emplear a las dosis de 2,5 mg/kg de p.v. por va IM (Flecknell, 1987) en el ratn.
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4.2. Benzodiazepinas (diazepam, midazolam). El descubrimiento de las 1,4 benzodiazepinas por L. Sternbach en los laboratorios Hoffman-La Roche, en Nutley (New Jersey), constituye un excelente ejemplo de bsqueda y descubrimiento de medicamentos a partir del ensayo al azar de nuevos compuestos. El tratamiento de la quinazolina N-xido con metilamina no produce la quinazolina sustituida esperada, sino un producto de ensanchamiento del ciclo de 6 (quinolina) en otro de 7 (benzodiazepina), que result ser un potente ansioltico, el cual produca tambin una parlisis poco comn y caracterstica, as como relajacin de la musculatura esqueltica. Algo parecido le haba ocurrido a Berger cuando descubri el meprobamato, otro ansioltico. De esta forma surgi el clordiazepxido, primer ansioltico del grupo de las benzodiazepinas que Roche comercializ como Librium en 1960 (Cruz, 1999). Desde la introduccin del clordiazepxido, se han preparado alrededor de 3000 benzodiazepinas, de las cuales se usan aproximadamente slo unas quince en una amplia variedad de trastornos del SNC, a causa de su eficacia clnica, de su elevada seguridad y de su baja incidencia y efectos secundarios (Cruz, 1999). Todos estos productos poseen un mecanismo de accin similar, por lo que sus diferencias se deben fundamentalmente a sus diferencias farmacocinticas. Los receptores de las benzodiazepinas se descubrieron en 1977 y se encuentran, en orden descendente, en la corteza cerebral, hipocampo, hipotlamo, cerebelo, cuerpo estriado, mesencfalo, puente y bulbo raqudeo as como en la mdula espinal. Su mecanismo de accin consiste en interactuar especficamente con uno de los receptores del cido gamma-aminobutrico (GABA), el receptor GABAA, conocido como receptor benzodiacepnico (BZ) que se localiza cerebelo (tipo I), en hipocampo y otras zonas cerebrales (tipo II). La interaccin entre la benzodiazepina y el receptor favorece la interaccin del GABA con sus receptores aumentando la actividad del neurotransmisor (Caballero y Ahumada, 2002). Seighart (1994), Gross (2003) y Crowell-Davis y Murray (2008) entre otros autores, sealan que el receptor GABAA est constituido por cinco subunidades, entre las que se encuentran diferentes subtipos de subunidades , , , , y existiendo a su vez subdivisiones en algunos de ellos como ocurre en los (1-6), (1-4), (1-3), (1), y (2) (Seighart, 1994), si bien Crowell-Davis y Murray (2008) aaden adems los subtipos , . Ello sugiere que la enorme diversidad de combinaciones posibles da lugar a una importante diversidad de receptores GABAA lo que a su vez podra explicar los diferentes perfiles farmacolgicos de las benzodiazepinas. Todas las benzodiazepinas son sustancias controladas y para las que se requiere prescripcin obligatoria. Accin farmacolgica: Los efectos ms comunes de estos frmacos incluyen la sedacin marcada en los roedores (Flecknell, 2003). Las benzodiazepinas potencian la accin de la mayora de anestsicos y analgsicos, provocando tambin una buena relajacin muscular en el animal, gracias a que disponemos de un antagonista especfico como el flumazenilo podemos revertir su accin cuando sea necesario. Estos frmacos tienen acciones potentes como tranquilizantes, sedantes y anticonvulsivantes. Tenemos que destacar que los efectos hipnticos de estos agentes no son muy elevados por lo que se recomienda su uso en sedacin postoperatoria cuando se proporciona una analgesia efectiva, por ejemplo con el empleo de opioides en el preoperatorio (Gmez-Villamandos y Ruiz, 2001). Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 10
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Diazepam: Qumicamente el diazepam es 7-cloro1,3-dihidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4benzodiazepin-2-ona. Esta sustancia tiene como principal inconveniente su prcticamente nula insolubilidad en agua (Gross 2003). Debido a ello la preparacin de inyectables requiere, por parte de la industria farmacutica, del uso de alcoholes entre sus excipientes. El diazepam no debe mezclarse con otros agentes solubles en agua (Flecknell, 2003). El diazepam acta sobre el sistema lmbico, tlamo e hipotlamo, induciendo efectos tranquilizantes. El diazepam induce efecto ansioltico y de relajacin muscular incrementando la disponibilidad y eficacia de la interaccin de los neurotransmisores inhibitorios glicina y, sobre todo, GABA con sus respectivos receptores que estn asociados a los canales de cloro (McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003). El GABA es uno de los sistemas de neurotransmisin inhibitoria ms importantes en el cerebro, (Caballero y Ahumada, 2002). El diazepam no tiene efecto bloqueador del sistema nervioso autonmico, de tal forma que los efectos en los sistemas respiratorio y cardiocirculatorio son mnimos si no se han administrado otros medicamentos depresores del SNC. Se absorbe bien por va oral y aunque la administracin parenteral es la usual en roedores, su absorcin es ms errtica, adems de que la forma farmacutica inyectable es bastante irritante. Se distribuye ampliamente unindose en cierta medida a protenas plasmticas y atravesando muy bien todas las barreras, incluida la hematoenceflica (BHE). Se metaboliza en hgado sufriendo demetilacin y otras oxidaciones que dan lugar a metabolitos que mantienen cierto nivel de actividad farmacolgica. La eliminacin se produce sobre todo por va renal (Caballero y Ahumada, 2002; Plumb, 2005). Asociado a 200 mg/kg de p.v. de ketamina por va IM, se recomienda el diazepam a la dosis de 5 mg/kg de p.v. por va IP (Flecknell, 1987) en el ratn. Midazolam: Qumicamente el midazolam es 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4Himidazo[1,5-][1,4]benzodiazepina y fue sintetizado por Fryer en 1976. La molcula del midazolam consta de benzodiazepina ms la fusin de un anillo imidazol. Este anillo imidazol le confiere estabilidad, hidrosolubilidad y rpido metabolismo a la molcula. La presentacin parenteral de midazolam para uso clnico tiene un pH de 3.5. Su hidrosolubilidad facilita la administracin IV con otros frmacos tambin hidrosolubles y su propiedad lipoflica, consecuencia del grado de ionizacin escaso a pH fisiolgico minimiza la irritacin al endotelio vascular. Su distribucin es muy amplia y se une a las protenas plasmticas alrededor de un 96%-97%. En hgado se metaboliza por oxidacin microsomal y da hidroximidazolam, metabolito que apenas retiene actividad farmacolgica. Por su anillo imidazol, este frmaco es muy soluble en soluciones acuosas cuyos valores de pH sean menores de 4 (anillo abierto), y ms lipoflico en soluciones con pH superior a 4 (anillo cerrado) (Gross, 2003). El midazolam si es hidrosoluble y por tanto se puede mezclar con otros agentes (Flecknell, 2003). Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 11
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Esta benzodiazepina de accin corta produce acciones ansioltica, amnsica, sedante, miorrelajante central y anticonvulsivante (Caballero y Ahumada, 2002) efectos muy parecidos a los del diazepam pero con una duracin menor. Es tres veces ms potente que el diazepam y posee una afinidad por el receptor benzodiazepnico dos veces superior al diazepam (Plumb, 2005). La transmisin neuromuscular y la accin de los relajantes musculares no despolarizantes no se altera. El flujo sanguneo y metabolismo cerebrales, as como tambin la presin intracraneal apenas se modifican. Deprime la ventilacin y disminuye las resistencias vasculares perifricas, disminuyendo la presin arterial sistmica, en especial en presencia de narcticos, pero por el contrario puede se ms elevada en presencia de ketamina (Plumb, 2005). Comparado con el diazepam, el midazolam tiene una latencia ms corta con menores reacciones locales, menor duracin de accin, mayor efecto amnsico (amnesia antergrada) y un efecto sedativo de 3-4 veces mayor. Cuando se usa con barbitricos puede incrementarse el riesgo de depresin respiratoria (Plumb, 2005). Asociado a ketamina se recomienda que se realice la administracin por va IV a la dosis de 50 mg/kg de p.v de ketamina y 2 mg/kg de p.v. de midazolam (Wamberg y col., 1996) 4.3. Tranquilizantes 2-agonistas (xilazina y medetomidina). La molcula prototipo en veterinaria es la de xilazina a la que siguieron despus otras ms modernas como las de detomidina, medetomidina, romifidina y tambin dado que la medetomidina es una molcula quiral, el ismero dextrgiro de sta, la dexmedetomidina, quizs el ms potente de ellos. El mecanismo de accin de estos frmacos consiste en actuar como agonistas de los receptores 2 adrenrgicos y apenas actuar sobre los receptores 1, de hecho la relacin de afinidades 2/1 en estudios de unin al receptor han puesto de manifiesto que la xilazina tiene un cociente de 160, en tanto que la medetomidina lo tiene de 1620 (Virtanen, 1989), lo que explicara su mayor potencia (Papich, 2007). La localizacin principal de los receptores 2 adrenrgicos es a nivel presinptico donde ejercen una funcin de retroalimentacin negativa (feed-back negativo). En consecuencia se produce una inhibicin de la liberacin de norepinefrina por el terminal nervioso, lo que explica los efectos farmacolgicos que producen, tanto a nivel de sistema nervioso central donde se comportan como potentes depresores, como a nivel perifrico donde lo que se manifiesta es una importante inhibicin simptica (Cullen, 1996; McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003). Estos frmacos son potentes sedantes y analgsicos e incluso en algunas especies son tambin hipnticos dependiendo tambin del producto que consideremos. Sus efectos van a variar de una especie a otra pero suele producir una analgesia de suave a moderada, adems tanto la xilazina como las otras potencian la accin de la mayora de frmacos anestsicos (Gonzlez y Pereira, 2002). Provocan incoordinacin y disminucin de la respuesta frente a estmulos externos y a dosis altas incluso ataxia e incapacidad para mantener la estacin, provocando tambin una buena relajacin muscular (Gmez-Villamandos y Ruiz, 2001; Flecknell, 2003). A nivel perifrico y a dosis altas producen depresin cardiovascular que se manifiesta por hipotensin y, en algunas especies, arritmias cardacas e incluso bloqueos de 2 grado. Tambin provocan depresin respiratoria con disminucin del Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 12
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volumen tidal lo que se potencia con la administracin simultnea de barbitricos o alfaxalona (Hauptam y col., 2003). Son potentes depresores cardiorrespiratorios. La administracin de anticolinrgicos (atropina o glicopirrolato) no siempre contrarresta estos efectos depresores por lo que no siempre funcionan bien (McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003). Si bien ejercen su accin principal al estimular los receptores 2 adrenrgicos, se ha comprobado que interaccionan tambin, aunque de forma menos especfica, sobre otros receptores como algunos subtipos de los receptores opiceos, serotoninrgicos y colinrgicos (Gmez-Villamandos y Santisteban, 2001). Al contrario que la acepromazina en los carnvoros producen con frecuencia la emesis. Tambin se conocen frmacos antagonistas, ms o menos selectivos, de los receptores 2 adrenrgicos, lo que tiene la importancia de que pueden revertir los efectos de los agonistas, entre los que cabe sealar a la yohimbina y a la tolazolina. Compiten por los receptores con la xilazina y otros 2-agonistas y el animal manifiesta la reversin del efecto depresor en mayor o menor grado (Belhorn, 1980; Hauptam y col., 2003). Ms especfico es el atipamezol como antagonista de estos receptores, por lo que est siendo empleado con frecuencia como frmaco de eleccin para revertir los efectos de la medetomidina (Domino y col., 1965; Gonzlez y Pereira, 2002; McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003). Xilazina: Qumicamente la xilazina es 2(2,6-dimetilfenilamino)-4H-5,6-dihidro-1,3tiazina. Es una sustancia que se sintetiz en 1962 y est relacionada con la clonidina, frmaco que se ha usado para controlar la hipertensin arterial en el hombre. La administracin suele ser parenteral debido a que por va oral sufre un efecto de primer paso muy importante. Se distribuye ampliamente y se metaboliza en el hgado, apareciendo slo en la orina de rata un 8% de la dosis inicial como producto inalterado (Gross, 2003). El principal uso de la xilazina en animales de laboratorio es su combinacin con ketamina para producir anestesia quirrgica. Se ha descrito en ratas y ratones que la combinacin ketamina-xilazina produce hiperglucemia e incremento de la diuresis por lo que se debera usar con precaucin en caso de problemas renales o de obstruccin de vas urinarias (lvarez y Tendillo, 2001; Gmez-Villamandos y Ruiz, 2001). La asociacin ketamina-xilazina es una de las ms empleadas para inducir la anestesia general en ratones. Flecknell (1987) seala que es posible una mortalidad alta a las dosis de 200 mg/kg de p.v. por va IM de ketamina con 10 mg/kg p.v. por va IP de xilazina. Para Harkness y Wagner (1989) las dosis de ketamina se sitan entre 90 y 120 mg/kg de p.v. junto con 10 mg/kg de p.v. de xilazina ambos por va IP. En una publicacin posterior Flecknell (2003) recomienda la dosis de 80 mg/kg y de 10 mg/kg de p.v. de ketamina y xilazina respectivamente por va IP en el ratn. Medetomidina: Qumicamente la medetomidina es ()-4-[1-(2,3-dimetilfenil)Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 13
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etil]-1H-imidazol. La medetomidina tiene efectos similares a la xilazina, pero es ms especfica su accin 2-agonista y con menor incidencia de efectos secundarios. En muchas especies como en roedores se puede usar para conseguir sedacin profunda con inmovilizacin completa (Hauptam y col., 2003), por lo que para algunos procedimientos poco invasivos puede hacer innecesario el uso de anestesia general. Sus efectos pueden contrarrestarse con atipamezol (Domino y col., 1965; McKelvey y Wayne Hollingshead, 2003) lo que hace que su uso sea bastante seguro. Las dosis recomendadas de ketamina difieren entre machos y hembras cuando se asocia a 1 mg/kg de p.v. de medetomidina (50 mg/kg p.v. en ratones machos y 75 mg/kg p.v. en hembras de ketamina) por va IP (Cruz et al, 1998), si bien no debe emplearse en procedimientos quirrgicos extensos (Hawck y Leary, 1999). Tambin Flecknell (2003) seala la proporcin de 75 mg/kg de p.v. de ketamina con 1 mg/kg de peso vivo de medetomidina en ratones. Bibliografa 1. lvarez, I., Tendillo F.J. Mtodos de anestesia, analgesia y eutanasia. En Martn-Ziga, J.M. y col., (dir.). Ciencia y Tecnologa en proteccin y experimentacin animal. Madrid (Espaa): McGraw-HillInteramericana, 2001, pp 385-418. ISBN 84-486-0310-9 2. Arras, M., Autenried, P., Rettich, A., Spaeni, D., Rulicke, T. Optimization of intraperitoneal injection anesthesia in mice: drugs, dosages, adverse effects, and anesthesia depth. Comp Med, 2001, vol. 51, n 5, p. 443-456. 3. Belhorn, R.W. Lighting in the animal environment. Anim. Sci, 1980, vol. 30, p. 440-450. 4. Bertens, A.P.M.G., Booij, L.H.DJ., Flecknell, P.A., Lagerweij, E. Anestesia, analgesia y eutanasia. En Martn-Ziga J. (dir.), Principios de la ciencia del animal de laboratorio, Granada (Espaa):Elsevier, 1999, pp. 297-330. ISBN 84-605-9222-7 5. Beynen, A.C., Festing, M.F.W., van Montfort, M.A.J. Diseo de experimentos con animales. En Martn-Ziga J. (dir.), Principios de la ciencia del animal de laboratorio, Granada (Espaa): Elsevier, 1999, pp. 233-268. ISBN 84-605-9222-7 6. Boyd, J. Mice. Humane Innov. Altern, 1988, vol. 2, p. 49-50. 7. Branson, K. Anestsicos inyectables. En Adams H.R. ed. Farmacologa y Teraputica veterinaria. 2 ed (8 inglesa) Zaragoza (Espaa). Acribia, 2003, pp. 225-281. ISBN: 84-200-1000-6. 8. Burke, T. Husbandry and Medicine of Rodents and Lagomorphs. Central Veterinary Conference, Kansas City. 1999. Citado por Plumb, D.C. Veterinary drug handbook. Editado por Plumb, D.C. Wisconsin (USA): Blackwell Publishing, 2005, pp. 441 y 889. ISBN 0-8138-0518-X 9. Caballero, E., Ahumada, F. SNC. Frmacos tranquilizantes. En: Botana, L., Landoni, F., Martn, T., (dir.) Farmacologa y Teraputica Veterinaria. Madrid (Espaa): McGraw-HillInteramericana, 2002, 158-168. ISBN 84-486-0471-7 10. Corning BF and Lipman NS. A comparison of rodent caging systems based on microenvironmental parameters. Anim. Sci, 1992, vol. 41, p. 498503. 11 Crowell-Davis, S.L. y Murray, T. Psicofarmacologa veterinaria. Zaragoza (Espaa). Acribia, 2008, pp. 27-35. ISBN: 978-84-200-1098-4 12. Cruz, J. I. Recuerdo histrico de la anestesiologa veterinaria. Consulta Difus. Vet. 2001, vol. 9, n 8, p. 79-86. Depresores del Sistema Nervioso Central y anestesia en roedores de experimentacin 14
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